Läßt sich Darmkrebs überlisten? Wie zerstört man Tumorzellen durch Streß?

Lassen sich Krebszellen überlisten? Ist es möglich, ein zytostatisches in ein zytotoxisches Zellprogramm umzuwandeln – und so den Zellzyklus nicht nur zu stoppen, sondern den Tod der Krebszellen herbeizuführen?

Wie lässt sich ein durch Chemotherapie ausgelöstes, für Darmkrebszellen tödliches Programm mit neuen Medikamenten verstärken?

Antworten auf diese Fragen hat ein Forscherteam um Univ.-Prof. Dr. Oliver H. Krämer vom Institut für Toxikologie an der Universitätsmedizin Mainz gefunden. Ihre Forschungsergebnisse zeigen erstmals, wie die Zellzyklusregulation und die Antwort von Zellen auf eine gestörte Verdopplung ihrer DNA zu einer neuen Therapiestrategie von Darmkrebs führen können. S

ie sind nachzulesen in der Februarausgabe der namhaften Fachzeitschrift „Nature Communications“.

Der Zellzyklus ist ein komplizierter Prozess. All seine Phasen lassen sich durch bestimmte Faktoren hemmen oder fördern. Zytostatika verzögern oder unterbrechen das Fortschreiten der Zellteilung. Möglich wird dies durch Zellzyklus-Kontrollpunkte, sogenannte Checkpoints. Diese sorgen dafür, dass der nächste Schritt im Zellzyklus erst dann erfolgt, wenn der Vorhergehende abgeschlossen ist. Indem sie Dauer und Abfolge der Phasenübergänge regulieren, schützen sie die Unversehrtheit des Erbguts und verhindern eine „Entartung“ gesunder Zellen.

Für die Wissenschaft sind diese Checkpoints interessant, weil hier sowohl die Möglichkeit besteht, den Zellzyklus zu stoppen (Arretierung) als auch den programmierten Zelltod (Apoptose) einzuleiten. Indem der Zellzyklus beeinflusst wird und Checkpoints in sich schnell teilenden Krebszellen ausgeschaltet werden, können diese therapeutisch eliminiert werden.

Genau an diesem Punkt haben die Mainzer Wissenschaftler für die hier vorgestellte Studie angesetzt. Professor Krämer und sein Team hatten es sich für die Studie zur Aufgabe gemacht, die Gene-Expression von Zellen, also welche Gene tatsächlich aktiv sind, zu analysieren und die Frage zu beantworten, ob und wie sich ein zytostatisches in ein zytotoxisches Zellprogramm umwandeln lässt. Ihr Ziel war der Zelltod, nicht nur der Stopp des Zellzyklus.

Ihre Untersuchungen ergaben Folgendes: Wird der Zelle das Zytostatikum Hydroxyurea zugeführt, werden ihre Funktionsabläufe gestört: Sie produziert eine nur unzureichende Menge an DNA-Bausteinen. In Folge dessen kommt es zu einem geregelten Stopp des Zellzyklus. Wenn der Zellzyklus gebremst wird, ändert sich die Ableserate bestimmter Gene.

Dieser Prozess unterliegt der Steuerung durch die Enzymgruppe der Histon-Deacetylasen (HDACs), welche 18 Proteine umfasst. Diese Moleküle regulieren als sog. epigenetische Modulatoren die Genexpression ohne die Abfolge der DNA-Basenpaare und damit die Verschlüsselung der Erbinformation zu verändern.

Hierfür modulieren HDACs die Markierung von wichtigen Proteinen mit Acetylresten. Eine neu von Professor Krämer entdeckte Funktion der HDACs besteht darin, dass sie PR130, eine Untereinheit des Enzyms Phosphatase-2A (PP2A), unterdrücken. Dieses reguliert einen essentiellen biologischen Prozess, das reversible Anhängen einer Phosphatgruppe an Proteine. PR130 ist ein sehr kritischer Regulator. Denn seine Anwesenheit ist entscheidend dafür verantwortlich, ob und wie stark die Phosphatgruppen übertragenden Checkpoint-Kinasen den Zellzyklus bei Gabe von Hydroxyurea anhalten können. „Durch die Gabe von klinisch erprobten und nebenwirkungsarmen Substanzen, die gegen eine Untergruppe der Histondeacetylasen (HDAC-Inhibitoren) wirken, gelang es uns sogar, den Krebszellen gänzlich die Kontrolle über ihren Zyklus zu entziehen“, erläutert Univ.-Prof. Dr. Oliver H. Krämer vom Institut für Toxikologie an der Universitätsmedizin Mainz.

Wie die Wissenschaftler um Professor Krämer im Rahmen ihrer Studie feststellten, modulieren speziell die HDACs HDAC1 und HDAC2 über PR130 kritische Signalwege, die bei Gabe von Hydroxyurea für das Überleben von Krebszellen wichtig sind. Den Forschern ist es gelungen, durch die Kombination von Hydroxyurea mit HDAC-Inhibitoren ein therapeutisch erwünschtes Zelltodprogramm – welches die sogenannte mitotische Katastrophe und die Apoptose umfasst – Tumorzellen abzutöten.

„Diese Forschungsergebnisse zeigen erstmals, wie die Zellzyklusregulation und die Antwort von Zellen auf replikativen Stress spezifisch durch zwei HDACs und PR130 reguliert werden“, so Professor Krämer. „Da Darmkrebs eine sehr häufige Tumorerkrankung darstellt, könnten derzeit zur Behandlung eingesetzte Chemotherapeutika in Kombination mit HDAC Inhibitoren eine neue Therapiestrategie darstellen. Dies wollen wir in Zukunft erforschen“.

Infos zur Studie:
„HDAC1 and HDAC2 integrate checkpoint kinase phosphorylation and cell fate through the phosphatase-2A subunit PR130.”; Göder A, Emmerich C, Nikolova T, Kiweler N, Schreiber M, Kühl T, Imhof D, Christmann M, Heinzel T, Schneider G, Krämer OH; Nature Communications. 2018 Feb 22; 9(1):764; doi: 10.1038/s41467-018-03096-0.

Kontakt: Univ.-Prof. Dr. Oliver H. Krämer,
Institut für Toxikologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz,
Geb. 905, 15. OG, Obere Zahlbacher Straße 67, 55131 Mainz
Telefon: 06131-17-9218, Fax: 06131-17-9023, E-Mail: okraemer@uni-mainz.de

Quelle: Universitätsmedizin Mainz


One Comment on “Läßt sich Darmkrebs überlisten? Wie zerstört man Tumorzellen durch Streß?”

  1. Vitellia sagt:

    Wieder ein interessanter Beitrag aus der medizinischen Forschung.
    Beim Darmkrebs war mir bisher nicht bekannt, wie weit die Forschung ist. Schon öfters habe
    ich über Demenz und Forschung gelesen.

    Man sieht, wie komplex und schwierig das alles ist – und ab da für keinen Laien mehr verständlich:
    „HDAC1 and HDAC2 integrate checkpoint kinase phosphorylation and cell fate through the phosphatase-2A subunit PR130.”; und so weiter.

    Zuvor braucht jeder Wissenschaftler eine Dissertation. Die Ärzte draußen nicht unbedingt, die Approbation würde reichen, aber die meisten schreiben eine Diss, die viel Zeit und Arbeit bedeutet.
    So kann eine Dissertation aussehen, Humangenetik (Kopie v. d. PDF Datei):

    Einführung
    Polypropylenimin der vierten Generation
    Ein geeigneter Vektor für die Targeted Gene

    HPRT-Modellsystem, V79-400 Zellen
    Toxizität: PTO45 + Polymer
    Elektronenmikroskopischer Nachweis der PTO45

    • Transfektion von V79: PTO45 + PPI

    • Immunostaining: Anti-Fluorezein-IgG Maus
    ————————

    Nach dieser Einführung folgen 78 Seiten des Inhalts der Dissertation (mit Graphiken, Spiralen, Zellen und chem. Formeln), die ich nie lesen werde, weil ich nichts kapiere.

    Besser, man kommt gleich zum Ende:

    Zusammenfassung

    • Polypropylenimin Dendrimere der vierten Generation sind eine potenzielle
    Alternative für die Transfektion von Oligonukleotiden

    • Technik aus Immunhistochemie und Transelektronenmikroskopie erlaubt eine
    genauere Lokalisationdiagnostik des Oligonukleotidverbleibes nach einer

    • Transfektion
    mit PPI als Transportmolekül ist Korrektur einer genomischen Punktmutation
    möglich, aber keine Steigerung der Basenkorrekturrate erzielt worden

    Schlussfolgerung

    • Für eine weitere Steigerung der Effizienz der Targeted Gene Alteration müssen
    auch andere Faktoren, nicht nur die Transportmoleküle, weiter optimiert werden.
    ……………
    (Doktorvater Prof. Dr. med. Dieter Kaufmann, Universität Ulm)
    …………..

    Jedem sollte klar sein, dass wir keine Heiler und Seher brauchen, die eine Krankheit angeblich wie durch ein Wunder heilen. Falsche Propheten werden hier öfters kritisch vorgestellt.
    Da jeder Mensch andere Gene hat, ein anderes Immunsystem, gibt es gelegentlich auch Spontanheilungen.
    Das hat nichts mit Wunder zu tun. Oftmals kann man eine spontane Heilung (nie bei Erbkrankheiten, auch nicht bei chronischen Krankheiten) Jahre später erklären, wenn die medizinische Forschung weiter ist.
    Der christliche Glaube ist wichtiger, als Heilern zu vertrauen und steht nie im Widerspruch zu einer sinnvollen ärztlichen Behandlung.
    Für die Früherkennung von Darmkrebs sind der Blutstuhltest und die Darmspiegelung wichtig.

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