Impfstoff gegen Multiple Sklerose entdeckt?

Einen aussichtsreichen Ansatz für eine neue Therapieoption gegen Multiple Sklerose (MS) haben Wissenschaftler der Universitätsmedizin Mainz und des durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft geförderten Transregio Sonderforschungsbereich 128 entdeckt. 

Sie fanden heraus, dass bei MS-Patienten auf der Oberfläche bestimmter T-Zellen das Protein Prohibitin hochkonzentriert vorkommt und dass dieser Effekt mit einer hohen Aktivität der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) CRAF einhergeht.

Die Forscher konnten im Modell zeigen, dass sich die Interaktion zwischen Prohibitin und CRAF mittels eines Polysaccharid-Impfstoffs unterbrechen und somit ein Anstieg an anti-entzündlichen regulatorischen T-Zellen erreichen lässt. Dadurch nimmt die Schwere der Erkrankung im Versuchsmodell der MS ab. Diese Forschungserkenntnis haben die Wissenschaftler kürzlich im The EMBO Journal veröffentlicht.

Gegenwärtig gilt: MS ist nicht heilbar. Es lassen sich lediglich auf therapeutischem Wege die Symptome lindern. Vor diesem Hintergrund lässt der vielversprechende Ansatz der Wissenschaftler aus der Cell Biology Unit, der Klinik für Neurologie und des Forschungszentrums für Immuntherapie (FZI) der Johannes Gutenberg-Universität Mainz für eine neue Therapieoption gegen MS aufhorchen.

Im Versuchsmodell der Multiplen Sklerose haben die Wissenschaftler um Univ.-Prof. Dr. Frauke Zipp und Univ.-Prof. Dr. Krishnaraj Rajalingam von der Universitätsmedizin Mainz herausgefunden, dass auf der Oberfläche von Interleukin-17 (IL-17) produzierenden Th17-Zellen (eine Subpopulation von T-Zellen) die Proteine Prohibitin 1 und 2 hochreguliert sind. IL-17 ist ein Botenstoff des Immunsystems.

„Diese verstärkte Oberflächenexpression der Prohibitine 1 und 2 ging mit einer gleichermaßen hohen Aktivität der MAP Kinase CRAF und der nachgeschalteten MAP Kinase Signalweiterleitung einher. Diese Beobachtung machten wir nicht nur bei gesunden Menschen, sondern auch für Th17-Zellen von Patienten, die an MS leiden“, unterstreicht Prof. Dr. Frauke Zipp, Direktorin der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mainz. MAP Kinasen werden durch Wachstumsfaktoren aktiviert.

Es kommt zu einer mehrstufigen Signalkaskade (i.S. einer Signalweiterleitung), die letztlich grundlegende biologische Prozesse wie beispielsweise das Zellwachstum reguliert. In vielen Tumorerkrankungen sind Bestandteile dieses Signalweges verändert, was unter anderem ein verstärktes Wachstum von Tumorzellen begünstigen kann.

Auf Grundlage dieser Erkenntnis wollten die Mainzer Wissenschaftler herausfinden, ob und gegebenenfalls wie sich die Interaktion zwischen Prohibitin und CRAF nicht nur unterbrechen sondern verhindern lässt. Im Rahmen ihrer Studie verwendeten sie unter anderem den von der Weltgesundheitsbehörde (WHO) zur Behandlung von Typhus zugelassenen Impfstoff Vi Polysaccharid.

Dieser Impfstoff unterbricht die Interaktion zwischen CRAF und Prohibitin und stellt somit eine neue Art von Kinasehemmer dar. Es zeigte sich, dass dieser Impfstoff in der Lage ist, die Aktivität von CRAF in behandelten Zellen stark zu verringern. „In weiterführenden Untersuchungen im Krankheitsmodell konnten wir zeigen, dass die Anzahl anti-entzündlicher regulatorischer T-Zellen anstieg und sich dadurch die Intensität der MS deutlich verringern ließ“, so der Zellbiologe Prof. Dr. Krishnaraj Rajalingam, Leiter der Cell Biology Unit.

„In einem nächsten Schritt planen wir, diese Erkenntnisse auch auf andere Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise die rheumatoide Arthritis zu übertragen“, so der Inhaber einer Heisenberg Professur für Zellbiologie und Fellow des Gutenberg Forschungskollegs der Johannes Gutenberg-Universität.

Auch der Sprecher und Koordinator des FZI, Univ.-Prof. Dr. Tobias Bopp, bewertet den neuen Ansatz als Erfolg versprechend, zumal Wirkstoffe, die in der Lage sind, Kinasen zu hemmen, bereits als Therapieform Einzug in die Patientenversorgung gehalten haben. „Die zielgerichtete Therapie von Tumor- sowie Autoimmunerkrankungen mittels Kinasehemmern ist ein vielsprechender Ansatz, der bereits klinische Anwendung findet.“

Quelle und 2. Foto: Universitätsmedizin Mainz


Höherer Zuckerstoffwechsel „lähmt“ das Immunsystem – Krebstherapie verbessern

Der erhöhte Zuckerstoffwechsel in Tumoren ist mit dafür verantwortlich, dass das menschliche Immunsystem Tumorzellen nicht wirksam abtöten kann. Das ist das Ergebnis einer Studie unter Federführung Regensburger Wissenschaftler, an der Forscher der Universitätsmedizin Mainz prominent beteiligt sind. Medizin

In den Zuckerstoffwechsel von Tumoren gezielt einzugreifen, könnte daher ein viel versprechender neuer immuntherapeutischer Ansatz im Kampf gegen Krebs sein, berichten die Wissenschaftler in der renommierten Fachzeitschrift „Cell Metabolism“.

Anders als die klassischen Behandlungsmethoden bei Krebs – Operation, Chemotherapie und Bestrahlung – nutzt die Krebsimmuntherapie das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebserkrankungen. Dabei ist bekannt, dass sich das menschliche Immunsystem zwar sehr wohl mit einem Tumor auseinandersetzt. Dies reicht in der Regel aber nicht aus, um den Tumor zu kontrollieren.

Konkret bekämpft die Immunabwehr des Menschen Krebszellen vor allem durch bestimmte Zellen, die sog. T-Zellen (zelltoxischen T-Lymphozyten) und die Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen). Diese Abwehrzellen können die Tumorzellen zwar meist erkennen, jedoch nicht wirksam genug abtöten. Warum dies so ist fanden jetzt Wissenschaftler des Instituts für Pathophysiologie der Universitätsmedizin Mainz und des Universitätsklinikums Regensburg in Zusammenarbeit mit weiteren nationalen und internationalen Partnern heraus. biomedcinprogrammet_65

Das Ergebnis: Es sind die Besonderheiten des Tumorstoffwechsels, die die krebszerstörende Wirkung der Immunzellen häufig stark einschränken.

Konkret zeigen die Ergebnisse an einem Hautkrebs-Modell, dass der erhöhte Zucker(Glucose)-Stoffwechsel dafür verantwortlich ist: Im Zuge dieses Stoffwechsels wird durch das Enzym LDHA (Laktatdehydrogenase A) vermehrt Milchsäure in den Krebszellen gebildet. Dies schwächt die Tumorbekämpfung durch das körpereigene Immunsystem stark ab.

In der Folge kann der Tumor vermehrt und ungebremst wachsen. Im Detail übt die Milchsäure eine hemmende Wirkung auf den NFAT (nukleärer Faktor aktivierter T Zellen) aus, was wiederum die Produktion von zelltoxischem INFg (Interferon-gamma) vermindert. Wurde im Modell die Milchsäurebildung „gedrosselt“, konnte das Immunsystem den Tumor wesentlich besser in Schach halten.

„Durch diese Versuche konnten wir zeigen, dass der Glucosestoffwechsel und die ausbleibende Immunreaktion ursächlich zusammenhängen“, erläutert der Leiter der Mainzer Arbeitsgruppe, Prof. Dr. Wolfgang Müller-Klieser. „Zudem unterstreichen begleitende Untersuchungen an Gewebeproben von Melanom-Patienten die klinische Relevanz der Befunde.“

Originalpublikation: Brand et al., LDHA-Associated Lactic Acid Production Blunts Tumor Immunosurveillance by T and NK Cells, Cell Metabolism, Volume 24, Issue 5, 8 November 2016, Pages 657–671; http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.08.011

Quelle: Pressemitteilung der Universität Mainz

 


Neue Forschungen könnten Therapie bei Multiple Sklerose verbessern

T-Zellen sind ein wichtiger Teil des Immunsystems. Sie können aber nicht nur Krankheitserreger ausschalten, sondern auch selbst zu einer Gefahr werden. Forscherinnen und Forscher der Technischen Universität München (TUM) und der Universitätsmedizin Mainz haben herausgefunden, wann bestimmte T-Zellen zu krankheitserregenden T-Zellen werden, die mit Multipler Sklerose in Verbindung gebracht werden.

Die Ergebnisse erklären, warum bestimmte Behandlungsansätze nicht zuverlässig wirken. Sie sind in der aktuellen Ausgabe von „nature immunology“ veröffentlicht.

FOTO: Die dendritische Zelle und die T-Zelle bei der Clusterbildung (rechts im Bild)

Multiple Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung, also eine Krankheit, bei der das Abwehrsystem des Körpers die eigenen Zellen angreift. In diesem Fall sorgen veränderte T-Zellen dafür, dass die Myelinhülle von Nervenzellen abgebaut wird. Diese Schicht schützt die eigentliche Nervenbahn und sorgt erst dafür, dass Informationen übertragen werden können.

Welche Ziele im Körper T-Zellen ansteuern und welche Wirkung sie dort entfalten, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Professor Thomas Korn, Inhaber des Lehrstuhls für Experimentelle Neuroimmunologie der TUM, konnte bereits in einer früheren Studie zeigen, dass im Fall der T-Zellen, die zur Schädigung von Myelinhüllen im zentralen Nervensystem führen, ein Stoff namens Interleukin-6 eine wichtige Rolle spielt.

Die „Anleitung“ dafür, gewebeschädigende Wirkung zu entfalten, erhalten die T-Zellen in Lymphknoten. Sie treffen dort mit einer bestimmten Variante sogenannter dendritischer Zellen zusammen. Diese zeigen den T-Zellen an, beim Kontakt mit welchen Substanzen sie in anderen Teilen des Körpers eine Immunreaktion auslösen sollen. Im Fall von Fremdantigenen, z. B. Bestandteilen von Viren oder Bakterien ist das sinnvoll. Sie können dadurch aus dem Gewebe eliminiert werden. Handelt es sich aber um Autoantigene, also um Bestandteile köpereigener Substanzen wie der Myelinhülle, leiten die T-Zellen eine Immunreaktion gegen den Körper selbst ein.

Foto: HMKWenn dendritische Zellen nicht nur das Myelin als „Zielsubstanz“ anzeigen, sondern zugleich den Botenstoff Interleukin-6, kurz IL-6, ausschütten, wird in den T-Zellen eine Art molekularer Schalter umgelegt. Sie werden dann pathogen, entfalten also besonders gewebsschädigende Eigenschaften.

„Mit diesem scheinbar klaren Zusammenhang gab es aber ein großes Problem“, erzählt Thomas Korn. „Die T-Zellen wurden nicht immer pathogen, wenn IL-6 ausgeschüttet wurde.

Gemeinsam mit Forscherinnen und Forschern um Professor Ari Waisman, Leiter des Instituts für Molekulare Medizin an der Universitätsmedizin Mainz, haben Korn und sein Team jetzt eine Erklärung für dieses Phänomen. „Entscheidend ist nicht nur, ob die dendritischen Zellen den T-Zellen mit IL-6 Signale senden“, sagt Ari Waisman, „Es geht darum, auf welchem Weg sie das tun.“

Bislang waren zwei Wege bekannt, auf denen die dendritischen Zellen IL-6 an die T-Zellen weitergeben. Sie können den Botenstoff zum einen in ihr Umfeld abgeben, die Moleküle sind löslich und bilden eine Wolke im engen Umfeld der dendritischen Zelle. Zum anderen können lösliches IL-6 und löslicher IL-6 Rezeptor einen Komplex bilden, der in bestimmten Zielzellen ein Signal auslösen kann („Trans-Signaling“).

Korn und Waisman fanden heraus, dass IL-6 weder auf die eine noch auf die andere Weise die entscheidende Veränderung in den T-Zellen auslöst. Stattdessen identifizierten sie einen dritten Weg. Die dendritischen Zellen können IL-6 auch direkt über ihre Oberfläche weitergeben. Diesen Modus der Signalübermittlung bezeichnen Korn und Waisman als „Cluster Signaling“. Namensgebend ist der Haufen (engl. Cluster), den die dendritische und die T-Zelle dabei bilden.

Das Besondere an diesem „dritten“ IL-6-Signalmodus ist, dass es eine enge zeitliche Kopplung des IL-6 Signals mit anderen Signalen gibt, die die T-Zelle von der dendritischen Zelle empfängt. Wahrscheinlich führt diese zeitliche Kopplung dazu, dass die T-Zelle besonders aggressiv wird und ihr Zielantigen hocheffizient angreift. Derzeit untersucht das Team um Thomas Korn das genaue Zusammenspiel der verschiedenen Signale.

Quelle und Fortsetzung hier: http://www.unimedizin-mainz.de/presse/pressemitteilungen/aktuellemitteilungen/newsdetail/article/multiple-sklerose-neu-entdeckter-signalmechanismus-macht-t-zellen-pathogen.html